Supernatural raconte l’histoire de deux frères, Sam et Dean Winchester, chasseurs.
Mais ne vous y faites pas, ce ne sont pas de simples chasseurs, leurs principales proies sont les esprits, démons et autres créatures surnaturelles.
Ils sont notamment à la recherche de leur père, John, chasseur lui aussi qui poursuit la créature responsable de la mort de la mère des héros.